Az SMA betegség kezelésének potenciális stratégiája az evolúciós duplikáció eredményeképp keletkezett SMN2 gén működése által termelődő SMN fehérjeképződés felülszabályozása. Az SMN2 gén minden SMA betegben jelen van, és részlegesen kompenzálja a funkcionális SMN1 gén hiányát, 5-10% működőképes SMN fehérje termelődésével. Az SMN2 felülszabályozásával kompenzálhatjuk legalább részben a funkcionális SMN1 gén hiányát.
Az SMN2 gén aktivitását több molekula is indukálhatja. Ilyenek a nátrium valproát (epilepsziás görcsoldó), trichostatin A (TSA, gomba ellenes antibiotikum), és az aclarubicin (sejtméreg antibiotikum). Ezek a molekulák a STAT5 aktiválásán keresztül hatnak.
A STAT5 egy sejten belüli jelátalakító vagy jelátvivő (Signal Transducers and Activator of Transcription; transzdukciós vagy transzkripciós faktor – fehérje típusú vegyület), az osztódásban, differenciálódásban és az apoptózisban (programozott sejthalál) ellenőrző szerepet játszó fehérjecsalád tagja, amely a génkifejeződés (génexpresszió) módosításán keresztül fejti ki hatását módosítva a citokin termelést indukáló gének expresszióját. (A citokinek az őssejtek proliferációját és differenciálódását befolyásolják. Szerepük van az immunválaszokban és gyulladásos folyamatokban. A citokin fehérjék komplex hálózatot alkotnak, és egymás termelődését gátolják vagy segítik.)
A STAT-ot a JAK kinázok (intracelluláris, sejten belüli tirozin kináz) aktiválják. A különböző Jak kinázok és általuk aktivált STAT proteinek kombinációi biztosítják az egyes citokin receptorokról induló jel továbbítását.
A tejelválasztást segítő agyi (hipofízis) hormon, a polipeptid típusú prolaktin (PRL) olyan receptorhoz kötődik, amely a JAK-STAT rendszert aktiválja: Kötőhelyek (receptorok) prolinban gazdag régiójához kapcsolódik, a receptor aktiválása térszerkezet (konformáció) változást indukál, a JAK kinázok egymáshoz közel kerülnek és egymást foszforilálják (foszfátkötés keletkezik). A foszforilált aktív JAK kinázok transzkripciós faktorokat (STAT) aktiválnak.
Prolaktin receptorok találhatók a központi idegrendszerben, beleértve a mozgatóidegeket is. A PRL át tud hatolni az agy-vér gát membránon. Az agy-vér gát egyfajta membrán, ami az agyat védi meg a vérben keringő kémiai anyagoktól. Ezért elméletileg az SMN2 gén aktiválására is hat.
Egy egérkísérletekkel és humán idegsejt tenyészettel alátámasztott 2011-ben készült tudományos publikáció megerősíti, hogy a PRL az SMN fehérje képződést növeli, és bizonyítja a STAT5 SMN transzkripció aktiválását, ezáltal a funkcionális SMN fehérje mennyiségének növekedését. A relatíve mérgező TSA kezeléssel ellentétben minden kísérleti alanyra egyformán hatott a kezelés. A szerzől arra is felhívják a figyelmet, hogy ez a kezelés a génterápiás kísérletekkel szemben olcsóbb és biztonságosabb. A vad (WT) egereken végzett kísérletek során az SMN szintézis kevésbé volt látványos az emberi SMN2 gént hordozó SMA egereken, mivel a humán SMN2 génen 12 STAT kötőhely található, míg a rágcsálók SMN génjén egy sem. A PRL javította a mozgásképességét és az életkilátást súlyosan SMA beteg egérmodellekben. Ezzel bebizonyosodott, hogy a PRL egyike az ígéretes ágenseknek.
A PRL adagolás biztonságosságát tejelválasztás serkentésére végzett hormonkezelések igazolják. Lehetséges mellékhatások: hyperprolactinaemia, amely ösztrogénhiányhoz vezethet, ennek eredményeként csontritkulás, dopamintermelődés csökkenés léphet fel.
Az eredmények alapján a PRL bevonható a klinikai kipróbálásokba, az alábbi indokokkal:
• SMA fenotípus javulása megfigyelhető egérmodell kísérletekben;
• PRL átjárhatóság az agy-vér gáton, tehát a hatékonyság megoldott;
• biztonságos és az FDA (Food and Drug Administration) által jóváhagyott státus.
Rágcsálókban a betegség korai fázisában adott PRL maximális mutatkozik az SMN génterápiában. Feltételezik, hogy az újszülöttek szűrése és a kezelés azonnali megkezdése a kezelés optimális hatásának alapfeltétele. SMA2 és SMA3 betegek számára is kecsegtetőek a vizsgálati eredmények, hiszen feltételezések szerint a PRL kezelés az SMN fehérje mennyiségét növeli, ezért a megmaradt mozgatóidegek funkciói szintén javulni fognak. A PRL kezelés kombinálása SMN2 transzkripciós stabilizátorokkal és neuroprotektív vegyületekkel szintén megfontolandó lehet.
Forrás:
Prolactin increases SMN expression and survival in a mouse model of severe spinal muscular atrophy via the STAT5 pathway, Faraz Farooq, et al J Clin Invest doi:10.1172/JCI46276.
