A gerincvelői eredetű izomsorvadás (SMA: Spinal Muscular Atrophy) többnyire szintén gyermekkorban jelentkezik. Legsúlyosabb formájában, az úgynevezett Werdnig-Hoffman-kórban (SMA 1) szenvedő gyermekek soha nem tanulnak meg ülni sem, és a légzőizmok bénulása még kétéves koruk előtt halálukat okozza. A Fried-Emery kórban (SMA 2) szenvedő gyermekek felülni még megtanulnak, járni viszont sohasem lesznek képesek, már kamaszkorban életüket vesztik. A legenyhébb fokozatú gerincvelői eredetű izomsorvadásban, az úgynevezett Kugelberg-Welander-kórban (SMA 3) szenvedők járni is megtanulnak, viszont kamaszkorban kerekesszékbe kényszerülnek. Élettartamuk ugyan nem korlátozott, de a fokozatosan elhatalmasodó bénulás folyamatosan rontja életminőségüket, végül már csak ujjaik mozgatására képesek. Az SMA különböző súlyossági fokozataiért a SMN2 gén kópiaszáma felelős (lásd cikkünk következő oldalán). Az esetek mintegy 70 százalékában a legsúlyosabb, SMA 1 típusú megbetegedés lép fel, ilyen betegek a hibás SMN1 gén mellett vagy annak teljes hiányában általában csak egy kópiában hordozzák az SMN2 gént. A felnőttkorban, 35 éves kor felett kezdődő SMA 4 típusra a tünetek nagyon lassú terjedése jellemző.
Az SMA genetikai háttere
A gerincvelői eredetű izomsorvadásban a gerincvelői mozgató idegsejtek, az úgynevezett alfa-motoneuronok pusztulása az esetek 98 százalékában az SMN1 gén ("survival of motoneuron1") egy bizonyos szakaszának kiesésére (7. és 8. exon) vezethető vissza. A fennmaradó esetekben a gén bármely részében ún. pontmutáció (báziscsere) fordulhat elő. A normális mozgató idegsejtek feladata, hogy az izmok felé az ingerületet közvetítsék, vagyis összehúzódásra késztessék őket. A hibás SMN fehérje, illetve a fehérje hiánya így másodlagosan okoz izomsorvadást. Az SMN1 gén nem az ivari kromoszómán, hanem az 5. kromoszómán található. A génhiba elég gyakori, minden 35. ember hordozza. A betegség recesszív, vagyis az egyik 5. kromoszómáján a hibás génváltozatot hordozó szülő maga nem betegszik meg. Ilyen esetekben a nem hibás kromoszómáról termelődő ép fehérje képes a mozgató idegsejtek funkcióinak fenntartására, vagyis a betegség nem jelenik meg. Minden 6000 gyermek közül egy születik ezzel a rendellenességgel, ilyenkor a gyermek mindkét 5. kromoszómáján az SMN1 gén hibás változata van jelen. A betegség megjelenésért csak az esetek 2 százalékában felelős újonnan fellépő mutáció.
Az SMN1 gén a törzsfejlődés során megkettőződött és kisebb változáson átmenve SMN2 kópiaként is szerepel a humán genomban (ez az SMN1 géntől csak 5 bázispárban különbözik: a bázispárok a DNS "építőkockái"). Ez az 5 bázispárnyi különbség felelős azért, hogy az SMN2 génről az esetek 90 százalékában nem-működőképes SMN fehérje termelődik. 10 százalékban azonban az SMN2 génről is termelődik működőképes fehérje, a betegség súlyosságában megmutatkozó különbségek pedig éppen arra vezethetők vissza, hogy az SMN2 gén hány kópiában van jelen a beteg sejtjeiben. Minél magasabb a betegben az SMN2-kópiák száma, összességében annál több működőképes fehérje termelődhet, ami a betegség tüneteinek enyhítésén keresztül különböző súlyossági formák megjelenését eredményezi. Érdekes, hogy egészséges emberekben az SMN2 gén akár hiányozhat is, betegekben azonban mindig jelen van.
Génterápiás eljárások
A génterápiás eljárások célja mindkét betegség esetén az, hogy a hiányzó vagy a hibás gén helyett a genomba az ép gént bejuttatva működőképes fehérje előállítása váljon lehetővé. Az SMA betegséggel kapcsolatban jóval kevesebb tapasztalatot sikerült gyűjteni, mert a főemlősöket kivéve az állatokban nincs jelen az SMN2 gén, ezért az SMN1 gén kísérleti kikapcsolása az állat elpusztulását okozza. Hogy lehetővé váljon az állatmodell-kísérletek elvégzése, először a humán SMN2 gént kellett beültetni a kísérleti egerekbe: a génmódosított egerek már jól modellezik az emberi betegséget, így rajtuk sikeresen kipróbálhatók a különböző gyógyszerek. Ma már SMA betegségben szenvedő macska is segíti a terápiás kipróbálásokat.
A SMA betegség egyik lehetséges terápiáját jelenti majd az SMN2 génről történő fehérjeátírás fokozása. Az már korábban bebizonyosodott, hogy az illesztési hiba, melynek következtében a gén hetedik exonja kimarad az átírásból, speciálisan erre a célra létrehozott molekulákkal, gyógyszerekkel vagy a hírvivő RNS-ek érését szabályozó faktorokkal ideiglenesen kijavítható. Ezek a molekulák lehetővé teszik a hetedik exonhoz történő kapcsolódást, és egy illesztés-erősítő (splicing enhancer) rész segítségével növelik az adott génszakasz (ebben az esetben a hetedik exon) leolvasását. A kutatók a módszert addig optimalizálták betegekből származó sejttenyészeteken, amíg elérték, hogy lényegében kizárólag teljes hosszúságú SMN fehérje termelődjön.
